每經(jīng)記者｜陳星    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

繼今年6月華海藥業(yè)再次收到FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）警告信后，近期又一家國內(nèi)藥企的司美格魯肽原料藥被FDA警告。

《每日經(jīng)濟新聞》記者（以下簡稱“每經(jīng)記者”）注意到，該警告信概述了國內(nèi)某公司在原料藥現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）方面存在的偏差。包括該公司未能對生產(chǎn)的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1）原料藥司美格魯肽進行過程驗證，未能測試每批進廠生產(chǎn)物料鑒定的結(jié)果。

上述公司表示，F(xiàn)DA此次主要是基于文件流程中出現(xiàn)的問題發(fā)出警告，跟企業(yè)本身的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)。但FDA 已于今年7月將該公司進口至美國的所有原料藥和制劑列入進口警示66-40。這意味著FDA下屬執(zhí)法人員在入境口岸需開箱檢驗后，即可直接扣留并拒絕任何列入該警示清單的外國企業(yè)所生產(chǎn)的、未經(jīng)FDA批準的藥品進入美國市場。（注：進口警示66-40，是一項由美國FDA發(fā)布的強制性指令，要求其下屬的執(zhí)法人員在入境口岸需開箱檢驗后，即可直接扣留并拒絕任何列入該警示清單的外國企業(yè)所生產(chǎn)的、未經(jīng)FDA批準的藥品進入美國市場。）

9月26日，該企業(yè)方面向每經(jīng)記者表示，這在業(yè)內(nèi)其實是很常見的現(xiàn)象，F(xiàn)DA發(fā)布警告信一般是基于現(xiàn)場檢查或在文件審核中發(fā)現(xiàn)問題后，對企業(yè)給予提醒或警告?！皩τ谖覀兌?，F(xiàn)DA此次主要是基于文件流程中出現(xiàn)的問題發(fā)出警告，跟企業(yè)本身的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)。”

特定時期未能對原材料進行測試？

除了拼搶司美格魯肽仿制藥的上市速度，司美格魯肽原料藥“出海”，也是近年GLP-1產(chǎn)業(yè)鏈相關(guān)企業(yè)頗為熱衷的一門生意。

但近期，一家國產(chǎn)醫(yī)藥企業(yè)就因為司美格魯肽原料藥收到了一封來自美國FDA的警告信。

被FDA裁定違規(guī)的情節(jié)之一，為“未能證明生產(chǎn)過程能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的原料藥?！焙@示，根據(jù)該公司提供的記錄和信息，其未能對生產(chǎn)的胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1）原料藥司美格魯肽進行過程驗證。

FDA指出，過程驗證旨在評估產(chǎn)品在其整個生命周期中的設(shè)計合理性和控制狀態(tài)。生產(chǎn)過程的每個重要階段都必須經(jīng)過適當設(shè)計，并確保原料投入、中間體和成品藥的質(zhì)量。在商業(yè)分銷之前，必須成功完成過程確認研究。FDA方面認為，如果沒有充分的過程驗證，公司就缺乏基本保證能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合規(guī)格的產(chǎn)品。

被裁定違規(guī)的情節(jié)之二在于，F(xiàn)DA判定該公司未能測試每批進廠生產(chǎn)物料鑒定的結(jié)果。記錄顯示，該公司在特定時期未能對用于原料藥制造的原材料進行測試。即缺乏科學證據(jù)來確保原材料在放行使用前符合適當?shù)囊?guī)格要求。

FDA在信函中稱，本信中引用的偏差并非貴場所存在的全部偏差清單。同時，F(xiàn)DA已于今年7月將該公司進口至美國的所有原料藥和制劑列入進口警示66-40。

在任何偏差得到完全解決并且FDA確認該公司符合cGMP（現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）之前，F(xiàn)DA可能會拒絕批準將該公司列為藥品生產(chǎn)商的新申請或補充申請。

國內(nèi)超十家藥企競逐GLP-1原料藥賽道

該企業(yè)方面向每經(jīng)記者表示，“FDA發(fā)布警告信一般是基于現(xiàn)場檢查或在文件審核中發(fā)現(xiàn)問題后，對企業(yè)給予提醒或警告。而這兩種情況中，現(xiàn)場核查一般會指出較為嚴重的問題，而文書審核更多是流程性問題。對于我們而言，F(xiàn)DA此次主要是基于文件流程中出現(xiàn)的問題發(fā)出警告，跟企業(yè)本身的生產(chǎn)過程及產(chǎn)品質(zhì)量無關(guān)”。

該企業(yè)進一步解釋稱，中美歐等地監(jiān)管部門相應(yīng)的審核流程、所需文件、具體要求都不一樣?！耙訤DA為例，他們可能有數(shù)十個甚至幾十個流程，中間某一個環(huán)節(jié)沒有滿足FDA的要求，然后就公布了這樣一個警告。對于我們而言，也是剛剛進入美國市場，所以也還在熟悉FDA的規(guī)則?！?/span>

值得注意的是，F(xiàn)DA的此次警告事項由于涉及到司美格魯肽這一藥物也引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注。這一藥物及蓄勢待發(fā)的仿制藥產(chǎn)品爆發(fā)出巨大的原料藥需求。截至目前，已有藥明康德、諾泰生物、翰宇藥業(yè)、圣諾生物、泰德醫(yī)藥等超十家國內(nèi)藥企的業(yè)務(wù)涉及GLP-1原料藥供應(yīng)。

這意味著，在司美格魯肽這類熱門靶點的激烈競爭中，這樣的停頓意味著將巨大的市場機會拱手讓給競爭對手。前述企業(yè)內(nèi)部人士表示，目前正在跟內(nèi)外部專家一起剖析FDA的要求，以期待FDA盡快關(guān)閉其警告。

每經(jīng)記者注意到，近期并非只有一家國內(nèi)藥企收到FDA警告。今年6月，華海藥業(yè)公告其收到FDA的警告信，該警告信系基于今年1月16日至1月24日期間，F(xiàn)DA對公司位于臨海市汛橋鎮(zhèn)的藥品生產(chǎn)基地進行的現(xiàn)場檢查。

警告信主要涉及部分口服固體生產(chǎn)設(shè)備清潔管理、無菌生產(chǎn)區(qū)域維護和壓片剔廢參數(shù)研究的充分性，公司重視FDA建議，已積極采取措施進行優(yōu)化，并持續(xù)與其保持積極溝通。

此外，去年11月，F(xiàn)DA官網(wǎng)發(fā)布了對達仁堂全資子公司、中華老字號企業(yè)京萬紅的警告信。去年3月18日至22日，F(xiàn)DA對京萬紅位于天津市西青區(qū)大明道20號的生產(chǎn)設(shè)施進行了檢查。據(jù)FDA警告信，京萬紅的違規(guī)行為主要包括限制檢查和違反cGMP。

更早前的2019年，華海藥業(yè)就曾遭受了一次更嚴重的警告。彼時在纈沙坦雜質(zhì)事件發(fā)生后，F(xiàn)DA對華海藥業(yè)進行了現(xiàn)場檢查并對公司川南生產(chǎn)基地出具進口禁令及警告信。一直到2021年，華海藥業(yè)才收到警告信關(guān)閉函。

這一事件對華海藥業(yè)仍造成持續(xù)性影響。據(jù)公司2024年度年報，受纈沙坦雜質(zhì)事件影響，華海藥業(yè)對纈沙坦產(chǎn)品市場召回費用和可能承擔因纈沙坦原料藥雜質(zhì)問題及相關(guān)產(chǎn)品斷供等給客戶造成的損失補償進行了預(yù)計，這筆費用約1.5億元。

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